药物联用在临床治疗心力衰竭中的研究进展
药物联用在临床治疗心力衰竭中的研究进展
心力衰竭(简称心衰)是指心脏结构或功能异常导致心室收缩或充盈障碍引起的复杂临床综合征，是临床最常见的心血管疾病之一。2022美国心脏病学会/美国心衰协会(AHA/ACC/HFSA)心衰管理指南中(简称"新指南")，依据左心室射血分数(LVEF)将心衰分为4种不同类型，包括射血分数降低( LVEF≤ 40% )的心衰(HFrEF)、射血分数改善(既往LVEF≤40%，复测LVEF>40%)的心衰(HFimpEF)、射血分数轻度降低(LVEF 41 %~49 %)的心衰(HFmrEF)以及射血分数保留(LVEF≥ 50%)的心衰(HFpEF)。心衰可引起呼吸衰竭、咯血、失眠和神经系统疾病，严重者有猝死的风险。据调研，我国25岁以上人群的心衰标准化患病率为1.10%，意味着25岁以上心衰患者总数已高达1 210万，且部分心衰患者预后情况较差，给本人和家庭造成痛苦，也给医疗卫生系统带来日益沉重的负担。
传统单一药物治疗方式，如使用强心药物、利尿药物、血管扩张药物等，在一定程度上可以缓解心衰患者临床症状，但有时无法取得满意的治疗效果。为了弥补单一药物治疗缺陷，根据患者不同病因，联合使用不同作用机制的药物成为了临床治疗心衰的重要方式，也成为创新组合药物研发的重要方向。随着药物治疗心衰临床研究和新药研发不断深入，药物联用理念也随之不断创新，新的临床指南建议不断完善。从最初"黄金搭档"拓展到"金三角"，到发展为现阶段建议的"新四联"方式。根据最新临床指南建议，HFrEF患者应尽早进行"新四联"模式联合治疗。可见，药物联用模式在临床治疗心衰方面已经成为大趋势。本文通过综述近年来不同药物品种联用和不同联用模式在临床治疗心衰的研究进展，为后续更加科学合理的临床药物联合应用与组合药物研发提供科学依据和理论支撑。
1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂药物联用研究进展
RAAS是调节血压和体液平衡的信号通路，过度激活会导致患者的血流动力学状态恶化，从而加速心血管疾病发生。RAAS抑制剂是临床上治疗心衰的关键药物，主要包括血管紧张素转化酶抑制剂(aACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、醛固酮受体拮抗剂(ARA)和血管紧张素受体/脑啡肽酶抑制剂(ARNI)等。
1.1 ACEI/ARB药物联用
ACEI通过竞争性抑制血管紧张素转化酶减少血管紧张素Ⅱ的生成发挥作用。ARB能够特异性地阻断与Ⅰ型受体的结合，从而抑制RAAS。临床研究中发现，心衰患者常伴有多种共病，常常无法达到指南推荐的目标剂量(GRTD)。联用ACEI/ARB与β受体阻滞剂(beta-blockers，BBs)两类药物，并将其剂量降低至≥50%GRTD，与达到目标剂量的单一药物相比，治疗效果更好。大量临床试验证明，联合应用ACEI(对ACEI不耐受患者以ARB替代)和BBs阻断RAAS是治疗HFrEF的重要方法。最近，Hyman等提出，由于过去并未将ARB与BBs的联合使用与ARB或BBs单独使用进行比较，也并未比较ACEI与ARB在与BBs的联合使用中的不同作用，对于ARBs和BBs组合的疗效是否等同于ACEI和BBs仍有待研究探讨。
1.2 ARNI类药物联用
沙库巴曲-缬沙坦(诺欣妥)属ARNI类药物与ARB药物联用的药物，可同时抑制脑啡肽酶和RAAS，调节利钠肽系统，具有治疗心衰、降低血压、改善尿钠排泄等作用。作为世界上第一个治疗心衰的共晶药物，该药物晶体结构中每个不对称单元由6个沙库巴曲分子、6个缬沙坦分子、18个钠离子和15个水分子组成，通过复杂的氢键、离子相互作用形成首个具有双重药理作用的超分子共晶药物。该共晶药物口服后，表现出二者溶出同步性好，在体内同步发挥协同药效。共晶药物的出现为药物联用提供了新模式和药物研发新思路。PARAGIDM-HF研究发现，与联用依那普利相比，沙库巴曲-缬沙坦的使用不会影响β受体阻滞剂的使用和剂量，且对基础盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)药物治疗中断的影响较小，可能促进MRA类药物持续使用。Ke等研究发现，沙库巴曲-缬沙坦与β受体阻滞剂美托洛尔的联合使用可降低患者心衰指数N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)，改善美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级，提高患者生活质量，可作为老年重症心衰患者的首选疗法。
1.3 MRA类药物联用
MRA类药物可通过有效改善心肌纤维化和重构、降低血压、增强利尿等来治疗心衰，降低心衰患者的死亡率，常用药物包括螺内酯、依普利酮、非奈利酮等。在临床中，螺内酯常与曲美他嗪、美托洛尔联合应用。费艳丽等以84例慢性心衰患者为研究对象，对曲美他嗪-螺内酯联用进行研究。研究结果发现，研究组的左室舒张末期内径(LVEDD)小于对照组，LVEF高于对照组(P<0.05)。与美托洛尔联合螺内酯治疗相比，曲美他嗪联合螺内酯疗效显著，可以有效改善患者的心功能，抑制炎症反应与心室重构。
实际临床应用中，MRA类药物的使用可导致高钾血症出现，特别是对有慢性肾脏疾病的老年患者，以致无法服用至目标剂量，降低疗效。为防止高钾血症出现，临床应用MRA类药物过程中常与降低血钾药物联用。帕替罗莫是一种不含钠的新型钾离子结合剂，可有效维持正常血钾水平。研究表明帕替罗莫在伴或不伴心衰的慢性肾病患者中是安全且有效的。DIAMOND研究发现，MRA联合使用帕替罗莫可有效降低血清钾浓度，降低HFrEF患者高钾血症发生率，一定程度上改善MRA类药物可能导致的不良预后。此外，最近发布的2022欧洲新共识指出，MRA类药物与沙库巴曲-缬沙坦的联合用药也可能降低高钾血症发生率。
2 利尿类药物联用研究进展
利尿剂在充血性心衰患者治疗中起着重要作用，用于缓解心衰的充血症状，常用利尿剂包括噻嗪类利尿剂、保钾利尿剂和袢利尿剂等。然而，由于交感神经系统的激活、电解质异常、肾功能恶化和利尿剂抵抗等各种并发症，促使人们寻求相对单一利尿剂疗法更安全有效的方案。
临床上80%~90%的急性心衰(AHF)住院患者需要静脉注射袢利尿剂治疗，以改善高血容量症状，但利尿剂抵抗容易造成其疗效丧失。临床指南建议，通过添加第二种利尿剂以改善利尿剂抵抗。Cox等对60例AHF患者进行随机双盲试验，在同时接受高剂量呋塞米静脉注射基础上，分别随机口服美托拉宗、静脉注射氯噻嗪或托伐普坦。在口服美托拉宗、静脉注射氯噻嗪或托伐普坦后，患者体重减轻效果显著，组间无明显差异，恢复利尿功效。托伐普坦是一种非肽、选择性抗利尿激素V2受体拮抗剂，通过结合和阻断V2受体的活性，降低集管内膜细胞水通道蛋白2的表达，减少水的再吸收，同时不影响钠、钾离子的吸收和排泄。临床研究显示，托伐普坦与其他利尿剂联合使用可增加尿量、减轻体重且不影响神经激素、肾功能及电解质水平，适合于常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向患者。此外，RECEDE-CHF试验结果显示，与安慰剂相比，心衰合并2型糖尿病(T2DM)患者联合服用常规利尿剂与钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂恩帕利嗪6周后，24h尿量显著增加，但尿钠没有增加，同时其袢利尿剂需求减少，没有明显的肾功能损害或电解质紊乱，表明袢利尿剂和SGLT2抑制剂联合使用可能对心衰患者有益。佩卡瓦普坦是一种双重V1a和V2精氨酸加压素受体拮抗剂，通过AVANTI研究发现，心衰患者在常规使用利尿剂基础上短期联合应用佩卡瓦普坦可以提高利尿效果，无明显不良反应，有望减少对利尿剂的依赖。
3 SGLT2抑制剂药物联用研究进展
据临床统计发现，约44%因心衰住院的患者患有糖尿病，其中T2DM患者的心衰发生率是非T2DM患者的2倍。SGLT2抑制剂作为一类新型降糖药物，可显著降低血糖水平，改善心衰预后等，已上市药物包括卡格列净、达格列净、恩格列净等。最新专家共识指出，SGLT2抑制剂通常具有良好的安全性和耐受性，并且具有肾脏保护、利尿和降低高钾血症的作用，已被批准用于糖尿病患者的心衰治疗。EMPEROR-Preserved研究分析了恩格列净对MRA类药物使用或非使用患者的影响。研究发现二者联合用药具有安全性，可能减轻MRA引起的钾潴留现象、降低因心衰住院率，尤其是对于HFpEF患者。此外，可降低高钾血症风险，减少因高钾血症所致的MRA治疗中断。DAPA-HF研究发现，达格列净联用沙库巴曲-缬沙坦患者可降低HFrEF患者的住院率和死亡率，具有临床应用意义。Karabulut等通过对244例NYHA Ⅱ~Ⅳ级症状和LVEF≤40%患者进行临床试验，沙库巴曲-缬沙坦同达格列净联合用药与单药治疗相比，可发挥不同机制协同作用，降低心衰死亡率，增加临床获益。
4 其他药物联用研究进展
4.1 伊伐布雷定药物联用
心率与心衰患者的预后显著相关，心率增加是与心衰患者短期和长期死亡率相关的重要参数。伊伐布雷定是首个窦房结If电流选择特异性抑制剂，POSITIVE研究表明伊伐布雷定可有效降低慢性心衰患者的心率，改善心功能，且治疗耐受性良好。β受体阻滞剂由于其自身存在的不良反应，如低血压、过度心动过缓和房室传导阻滞等，患者往往无法很好地耐受目标剂量。伊伐布雷定可在有效控制心率的同时，不影响心肌收缩力及血压，单独或与β受体阻滞剂联合使用，可减小不良反应，是心衰的新治疗选择。Prathibha等研究表明，相比伊伐布雷定、美托洛尔单独用药，二者联合使用能更有效地降低心衰患者主要心脏不良事件(MACE)的发生率，且在心率降低、LVEF增加、NYHA分级方面均显著改善。比索洛尔是一种高选择性、耐受安全性的β受体阻断剂，能有效控制心率，促进左心室充盈。Akram等比较了服用比索洛尔10mg，与服用比索洛尔5mg联合伊伐布雷定5mg对收缩期心衰患者的疗效。研究结果发现，与上调β受体阻滞剂剂量相比，联合用药可显著改善主要疗效终点、LVEF、心衰症状和NT-proBNP水平。Lee等试验发现，与顺序先后使用沙库巴曲-缬沙坦和伊伐布雷定相比，两者同时联合用药可更好实现左心室逆向重构，改善血流动力学稳定性，降低未来心血管死亡和再住院率。
4.2 他汀类药物联用
他汀类药物是降低血脂、预防和治疗心血管疾病的一线药物，典型药物包括阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀等。戴丹等研究发现，采用美托洛尔联合阿托伐他汀钙治疗慢性心衰，有利于逆转患者心室重构，抑制机体炎性反应，改善心脏功能，且不良反应少。冯倩等研究发现，沙库巴曲-缬沙坦联合瑞舒伐他汀具有协同增效作用，治疗效果与心室重构相关指标的改善有密切关联。由此可见，由于他汀类药物具有降血脂作用，可一定程度上预防心衰症状进一步加剧，可作为治疗慢性心衰的联用药物。
5 药物联用中的新型四联疗法
RALES研究和EMPHASIS-HF研究均证实了MRA在慢性心衰治疗中的重要作用，由此出现了由ACEI/ARB、β受体阻滞剂与MRA组成的"金三角"治疗法。然而，尽管"金三角"在一定程度上能够降低心衰患者的发病与死亡率，但仍存在患者预后较差、反复入院等问题。
依据2021欧洲心脏病学会指南、2022共识，对于射血分数降低心衰患者的一线治疗，在传统"金三角"治疗(ACEI/ARNI、BBs、MRA)的基础上，增添SGLT2，即采用"新四联"疗法。"新四联"疗法中建议联用的药物类型包括：ARNI/ACEI/ARB、BBs、MRA、SGLT2抑制剂等。专家共识指出，对所有HFrEF患者，在无禁忌证的情况下，应尽早启动"新四联"治疗，以改善预后。在各种联合用药方案中，ARNI-BB-MRA-SGLT2四联疗法使收缩性心衰患者获益最大。与常规"金三角"疗法(ACEI+ARB+BBs)相比，降低62%的心血管死亡或心衰再入院的主要复合终点事件风险，降低50%的心血管死亡风险，降低68%的心衰入院风险以及47%的全因死亡风险，且伴随着额外的1.4~6.3年生存期(基于50~70岁)。通过对于采用"ARNI+BBs+MRA+维利西呱"四联用药的临床试验研究发现，对全因死亡率降幅达到59%。
6 总结与展望
随着临床治疗心衰领域研究的深入发展，对心衰药物治疗也由单一疗法向多靶点、多机制联合作用模式转变。未来对心衰患者的治疗，将基于原有治疗方案基础上，根据患者不同病因和合并症，以及个体用药反应，联合使用不同作用机制的药物，希望能进一步通过发挥药物协同增效、降低不良反应、增加患者依从性角度，使心衰患者获得更多临床效益，改善生活质量。
随着医学和药学研究及科技的进步，药物联用模式也不限于传统意义的应用两种或多种药物和复方药物。更多新颖的药物联用方式和新型药物有待进一步推广应用，如组合药物、共晶药物等。但是在心衰药物联用研究过程中，也仍存在一些科学问题有待进一步探讨，如不同类型药物之间的相互作用、患者合并用药影响、各类药物服用时间、服用顺序及人体对药物的耐受性等，有待于更加全面深入的临床试验研究进行探索，为临床药物联用提供更加可靠的科学依据。
引用：张伟，王烨阳，王守宝,等. 药物联用在临床治疗心力衰竭中的研究进展. 中国医学前沿杂志（电子版），2022，14(12):63-68.